HUBUNGAN STRUKTUR, KELARUTAN
DAN
AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT
Sifat kelarutan pada umumnya berhubungan
dengan kelarutan senyawa dalam media yang berbeda dan bervariasi diantara dua
hal yang ekstrem, yaitu pelarut polaar seperti air, dan pelarut non polar
seperti lemak. Sifat hidrofilik atau lipofobik berhubungan dengan kelarutan
dalam air, sedang sifat lipofilik atau lipofobik berhubungan dengan kelarutan
dalam lemak. Gugus yang dapat meningkatkan kelarutan molekul dalam air disebut
gugus hidrofilik (lipofobik atau polar) sedangkan gugus yang dapat
meningkatkan kelarutan molekul dalam lemak disebut gugus lipofilik
(hidrifobik atau nonpolar).
|
Sifat
|
Gugus
|
|
|
Hidrofilik
(makin ke kanan makin menurun)
|
Kuat
|
-OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2H
|
|
Sedang
|
-OH, -SH, -O, =C=O, -CHO, -NO2, -NH2, -NHR, -NR2,
-CN,
-CNS, -COOH, -COOR, -OPO3H2, -OS2O2H
|
|
|
Ikatan tak jenuh
|
-C=CH, -CH=CH2
|
|
|
Lipofilik
|
Rantai hidrokarbon alifatik,alkil,aril,hidrokarbon,polisiklik
|
|
Tabel Contoh Gugus hidrofilik dan lipofilik
Gugus halogen mempunyai sifat yang khas, walaupun mempunyai efek elektronegatif
relatif kuat tetapi bila disubtitusikan pada cincin aromatik akan bersifat
lipofilik. Subtitusi pada rantai alifatik gugus –I,_Br,-CL akan
besifat lipofilik, sedang gugus F bersifat hidrofilik
Sifat kelarutan pada umumnya berhubungan
dengan aktivitas biologis dari senyawa seri homolog. Sifat keturunan juga
berhubungan erat dengan proses absorpsi obat. Hal ini penting karena intensitas
aktivitas biologis obat tergantung pada derajat absorpsinya.
Overton (1901). Mengemukakan konsep bahwa kelarutan senyawa organik dalam lemak
berhubungan dengan mudah atau tidaknya penembusan membran sel. Senyawa non
polar bersifat mudah larut dalam lemak, mempunyai nilai koefisien partisi
lemak/air besar sehingga mudah menembus membran sel secara difusi pasif..
A. AKTIVITAS BIOLOGIS SENYAWA SERI
HOMOLOG
Pada beberapa seri homolog senyawa sukar terdisosiasi, yang perbedaan
struktur hanya menyangkut perbedaaan jumlah dan panjang rantai atom C,
intensitas aktivitas biologisnya tergantung pada jumlah atom C.
Contoh senyawa seri homolog:
1. n-Alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol, dan alkilkresol (antibakteri)
2. Ester asam para-amonibenzoat (anestesi setempat)
3. Alkil 4,4-stilbenediol (hormon estrogen)
Makin panjang rantai samping atom
C, makin bertambah bagian molekul yang bersifat non polar dan terjadi perubahan
sifat fisik, seperti kenaikan titik didih, berkurangnya kelarutan dalam air,
meningkatnya koefisien partisi lemak/air, tegangan permukaan dan kekentalan.
Perubahan sifat fisik ini diikuti dengan peningkatan aktivitas biologis sampai
tercapainya aktivitas maksimum. Bila panjang rantai atom C terus ditingkatkan
akan terjadi penurunan aktivitas secara drastis. Hal ini disebabkan dengan
makin bertambahnya jumlah atom C, makin berkurang kelarutan senyawa dalam air,
yang berarti kelarutan dalam cairan luar sel juga berkurang, sedang kelarutan
senyawa dalam cairan luar sel berhubungan dengan proses transpor obat ke tempat
aksi atau reseptor. Oleh karena itu kelarutan dan koefisien partisi lemak/air
merupakan sifat fisik penting senyawa seri homolog untuk menghasilkan aktivitas
biologis.
1. Seri homolog n-alkohol
Seri homolog n-alifatik primer,
pada jumlah atom C1-C7 menunjukkan aktivitas antibakteri
terhadap Bacillus typhosusyang semakin meningkat dan mencapai maksimum
pada jumlah atom C=8 (oktanol). Hal ini disebabkan makin panjang rantai ataom
C, makin bertambah bagian molekul yang bersifat non polar, koefisien partisi
lemak/air meningkat, penembusan senyawa membran bakteri meningkat, sehingga
aktivitas antibakterijuga meningkat, sampai tercapai aktivitas maksimum.
Pada jumlah atom C lebih besar 8,
aktivitas menurun secara drastis. Hal ini disebabkan senyawa mempunyai
kelarutan dalam air sangat kecil, yang berarti senyawa praktis tidak larut
dalam cairan luar sel, sedang kelarutan senyawa dalam cairan luar sel
berhubungan dengan proses transpor obat ke tempat aksi atau reseptor.
Terhadap Staphylococcus aureus
aktivitas mencapai maksimum pada jumlah atom C=5 (amilalkohol).
Rantai alkohol yang bercabang,
seperti alkohol sekunder dan tersier,mempunyai kelarutan dalam air lebih besar,
nilai koefisien partisi lemak/air lebih rendah dibandingkan alkohol primer
sehingga aktivitas antibakterinya lebih kecil.
2. Seri homolog 4-n-alkilresorsinol
Aktivitas antibakteri seri
homolog 4-n-alkilresorsino terhadap Bacillus typhosus mencapai
maksimum pada jumlah atom C=6, yaitu 4-n-heksilresorsinol (pada Gambar), sedang
terhadap Staphylococcus aureus aktivitas mencapai maksimum jumlah atom
C=9,(4-n-nonil-resorsinol). Hal tersebut menunjukkan bahwa ada perbedaan
sensitivitas dari senyawa seri homolog terhadap kuman yang berbeda.
3.
Seri homolog ester asam para-hidroksibenzoat
Hubungan perubahan struktur seri
homolog ester asam para-hidroksibenzoat (PHB),dengan nilai koefisein
partisi lamak/air dan aktivitas antibakteri terhadap Staphylococcus aureus
dapat dilihat pada tabel.
|
Ester PBH
|
Koefisien
Partisi
|
Koefisien
Fenol terhadap Staphylococcus aureus
|
|
Metil
Etil
n-Propil
Isopropil
Alil
n-Butil
Benzil
|
1,2
3,4
13
7,3
7,6
17
119
|
2,6
7,1
15
13
12
37
83
|
Dari tabel terlihat bahwa turunan
Isopropil dan alil mempunyai koefisein fenol yang lebih rendah dibandingkan
turunan n-propil, karena adanya percabangan dan ikatan rangkap akan menurunkan
nilai koefisien partisi lemak/air, penembusan membran bakteri menjadi menurun,
sehingga aktivitas antibakterinya juga menurun. Juga terlihat bahwa makin besar
nilai koefisien partisi lemak/air, makin meningkat aktivitas antibakteri
senyawa, dan belum mencapai keadaan optimum.
B.
HUBUNGAN KOEFISIEN PARTISI DENGAN EFEK ANESTESI
SISTEMIK
Koefisien partisi pertama kali dihubungkan dengan aktivitas biologis, yaitu
efek hipnotik dan anestesi, obat-obat penekan sistem saraf pusatoleh Overton
dan Mayer (1899).
Mereka memberikan tiga postulat
yang berhubungan dengan efek anestesi suatu senyawa, yang dikenal dengan teori
lemak, sebaga berikut:
a. Senyawa kimia yang tidak reaktif dan mudah larut dalam lemak, seperti
eter,hidrokarbon dan hidrokarbon terhalogenasi, dapat memberikan efek narkosis
pada jaringan hidup sesuai dengan kemampuannya untuk terdistribusi ke dalam
jaringan sel.
b. Efek terlihat jelas terutama pada sel-sel yang banyak mengandung lemak,
seperti saraf pusat
c. Efisiensi anestesi atau hipnotik tergantung pada koefisien partisi
lemak/air atau distribusi senyawa dalam fasa lemak dan fasa air jaringan.
Dari pstulat di atas disimpulkan
bahwa ada hubungan antara aktivitas anestesi dengan koefisien partisi
lemak/air. Teori lamak hanya mengemukakan afinitas suatu senyawa terhadap
tempat aksi auat reseptor saja, dan tidak menunjukkan bagaimana mekanisme kerja
biologisnya dan juga tidak dapat menjelaskan mengapa suatu senyawa yang
mempunyai koefisien partisi lemak/air tinggi tidak selalu dapat menimbulkan
efek anestesi.
Teori anestesi diatas kemungkinan
dilengkapi dengan teori-teori anestesi sistemik lain, yang berdasarkan sifat
fisik yang lain yaitu ukuran molekul (teori Wulf-Featherstone) dan
pembentukan mikrokristal hidrat (teori Pauling).
C. PRINSIP
FERGUSON
Banyak senyawa kimia dengan struktur berbeda tetapi mempunyai sifat fisik
yang sama, sepert eter,kloroform dan nitrogen oksida, dapat menimbulkan efek
narkosis atau anestesi sistemik. Hal ini menunjukkan bahwa sifat fisik lebih
berperan dibandingkan sifat kimia.
Dari percobaan diketahui bahwa efek
anestesi cepat terjadi dan dipertahankan pada tingkat yang sama asalkan ada
cadangan obat dalam cairan tubuh. Bila cadangan itu habis maka efek anestesi
segara berakhir. Hal tersebut menunjukkan bahwa ada keseimbangan kadar obat
pada fasa eksternal atau cairan luar sel dan biofasa, yaitu fasa pada tempat
aksi obat dalam organisme.
Pada banyak senyawa seri homolog
aktivitas akan meningkat sesuai dengan kenaikan jumlah atom C.
Fuhner (1904), mendapatkan bahwa untuk mencapai aktivitas sama, anggota seri
homolog yang lebh tinggi memerlukan kadar lebih rendah, sesuai parsamaan deret
ukur sebagai berikut:
1/31,1/32,1/33,1/34,......1/3n
Hal tersebut terjadi pada seri
homolog obatpenekan sistem saraf pusat, seperti turunan alkohol,keton, amin,
ester, uretan dan hidrokarbon.
Perubahan sifat fisik tertentu
dari suatu seri homolog , seperti tekanan uap, kelarutan dalam air, tegangan
permukaan dan distribusi dalam pelarut yang saling tidak campur, kadang-kadang
juga sesuai dengan deret ukur.
Nilai ligaritma sifat-sifat fisik
non-alkohol primer bila dihubungkan dengan jumlah atom C ternyata memberikan
hubungan yang linier.
Menurut Ferguson, kadar molar toksik
sangat ditentukan oleh keseimbangn distribusi pada fasa-fasa yang heterogen,
yaitu fasa eksternal, yang kadar senyawanya dapat diukur dan biofasa. Farguson
menyatakan bahwa sebenarnya tidak perlu menentukan kadar obat biofasa atau
reseptor karena pada keseimbangan kecenderungan obat untuk meninggalkan biofasa
dan fasa eksternal adalah sama, walaupun kadar obat dalam masing-masing fasa
mungkin berbeda. Kecenderungan obat untuk meninggalkan fasa disebut aktivitas
termodinamik.
Untuk menjelaskan kecenderungan
obat dalam meninggalkan biofasa dan fasa eksternal, derajat kejenuhan
masing-masing fasa merupakan pendekatan yang cukup beralasan.
Aktivitas termodinamik (a) dari
obat yang berupa gas atau uap dapat dihitung melalui persamaan sebagai berikut:
a=Pt/Ps
Pt : tekanan persial
senyawa dalam larutan, yang diperlukan untuk menimbulkan efek biologis
Ps : tekanan uap jenuh
senyawa
Aktivitas termodinamik (a) dari
obat yang berupa larutan dapat dihitung melalui persamaan sebagai berikut:
a= St/S0
St : kadar molar
senyawa yang diperlukan untuk menimbulkan efek biologis
S0 : kelarutan senyawa
Karena harga Ps dan So
tetap maka dimungkinkan untuk menentukan dan mengamati perubahan Pt
dan St. Bila senyawa mempunyai tekanan parsial tinggi atau kadar
dalam fasa eksternal tinggi maka perbandingan Pt/Ps dan St/S0
besar, biasanya berkisar antara 1-0,01, hal ini berarti senyawa didistribusikan
ke seluruh organisme tanpa diikat secara tetap dalam sel dan keseimbangan
terjadi pada fasa eksternal dan biofasa.
Demikian pula sebaliknya nila
perbandingan Pt/Ps atau St/S0 rendah,
biasanya kurang dari 0,01, senyawa akan terikat pada reseptor tertentu dalam
sel organisme dan keseimbangan anatara obat dan reseptor terjadi pada sel atau
di dalamnya.
Contoh hubungan penghambat enzim suksinat
dehidrogenase oleh beberapa senyawa dengan aktivitas termodinamik dapat dilihat
pada tabel ini.
|
Senyawa
|
Kadar molar yang menyebabkan
penghambat 50% masukan oksigen
|
Aktivitas termodinamik
|
|
1.
Etiluretan
2.
Feniluretan
3.
Propionitril
4.
Valeronitril
5.
vanilin
|
0,65
0,003
0,48
0,08
0,011
|
0,117
0,20
0,24
0,36
0,0002
|
Tabel :
Penghambat enzim suksinat dehidrogenase dan aktivitas termodinamik
Pada tabel terlihat hubungan
bahwa senyawa 1 sampai 4, menunjukkan aktivitas termodinamik yang lebih besar
dari 0,01 dan aktivitas biologis dihasilkan oleh sifat kimia fisika dari
senyawa dan struktur senyawa bersifat tidak spesifik.
Vanilin mempunyai nilai aktivitas
termodinamik sangat rendah, lebih kecil dari 0,01 dan diduga aktivitas
biologisnya dihasilkan oleh struktur kimia obat yang spesifik.
Berdasarkan model kerja
farmakologisnya, secara umum obat dibagi menjadi dua golongan yaitu senyawa
berstruktur tidak spesifik dan senyawa berstruktur spesifik.
1. Senyawa Berstruktur
Tidak Spesifik
Senyawa berstruktur tidak
spesifik adalah senyawa dengan truktur kimia bervariasi, tidak berinteraksi
dengan reseptor spesifik, dan aktivitas biologisnya tidak secara langsung
dipengaruhi oleh struktur kimia tetapi lebih dipengaruhi oleh sifat-sifat kimia
fisika, seperti derajat ionisasi, kelarutan, aktivitas termodinamik, tegangan
permukaan dan redoks potensial. Terlihat bahwa efek biologis karena akumulasi
obat pada daerah yang penting dari sel sehingga menyebabkan ketidakteraturan
rantai proses metabolisme.
Senyawa berstruktur tidak
spesifik menunjukkan aktivitas fisik denga karakteristik sebagai berikut:
a. Efek biologis berhubungan langsung dengan aktivitas termodinamik, dan
memerlukan dosis yang relatif besar.
b. Walaupun perrbedaan struktur kimia besar, asal aktivitas termodinamik
hampir sama akan memberikan efek yang sama.
c. Ada keseimbangan kadar obat dalam biofasa dan fasa eksternal
d. Bila terjadi keseimbangan, aktivitas termodinamik masing-masing fasa harus
sama
e. Pengukur aktivitas termodinamik pada fasa ekternal juga mencerminkan
aktivitas termodinamik biofasa
f. Senyawa dengan derajat kejenuhan yang sama, mempunyai aktivitas
termodinamik sama sehingga derajat efek biologis sama pula. Oleh karena itu
larutan jenuh dari senyawa dengan sruktur yang berbeda dapat memberikan efek
biologis yang sama.
2. Senyawa
Berstruktur Spesifik
Senyawa berstruktur spesifik
adalah senyawa yang memberikan efeknya dengan mengikat reseptor atau aseptor
yang spesifik.
Mekanisme kerjanya dapat melalui
salah satu cara berikut ini:
a. Bekerja pada enzim, yaitu dengan cara pengaktifan, penghambatan atau
pengaktifan kembali enzim-enzim tubuh
b. Antagonis, yaitu antagonis kimia, fungsional, farmakologis atau antagonis
metabolik
c. Menekan fungsi gen, yaitu dengan menghambat biosintesis asam nukleat atau
sintesis protein
d. Bekerja pada membran, yaitu dengan mengubah membran sel dan mempengaruhi
sistem transpor membran sel.
