HUBUNGAN STRUKTUR, KELARUTAN DAN AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT

HUBUNGAN STRUKTUR, KELARUTAN

DAN

AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT

     Sifat kelarutan pada umumnya berhubungan dengan kelarutan senyawa dalam media yang berbeda dan bervariasi diantara dua hal yang ekstrem, yaitu pelarut polaar seperti air, dan pelarut non polar seperti lemak. Sifat hidrofilik atau lipofobik berhubungan dengan kelarutan dalam air, sedang sifat lipofilik atau lipofobik berhubungan dengan kelarutan dalam lemak. Gugus yang dapat meningkatkan kelarutan molekul dalam air disebut gugus hidrofilik (lipofobik atau polar) sedangkan gugus yang dapat meningkatkan kelarutan molekul dalam lemak disebut  gugus lipofilik (hidrifobik atau nonpolar).

Sifat		Gugus
Hidrofilik (makin ke kanan makin menurun)	Kuat	-OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2H
	Sedang	-OH, -SH, -O, =C=O, -CHO, -NO2, -NH2, -NHR, -NR2, -CN,  -CNS, -COOH, -COOR, -OPO3H2, -OS2O2H
	Ikatan tak jenuh	-C=CH, -CH=CH2
Lipofilik		Rantai hidrokarbon alifatik,alkil,aril,hidrokarbon,polisiklik

Tabel Contoh Gugus hidrofilik dan lipofilik

   Gugus halogen mempunyai sifat yang khas, walaupun mempunyai efek elektronegatif relatif kuat tetapi bila disubtitusikan pada cincin aromatik akan bersifat lipofilik. Subtitusi pada rantai alifatik gugus –I,_Br,-CL  akan besifat lipofilik, sedang gugus F bersifat hidrofilik

    

     Sifat kelarutan pada umumnya berhubungan dengan aktivitas biologis dari senyawa seri homolog. Sifat keturunan juga berhubungan erat dengan proses absorpsi obat. Hal ini penting karena intensitas aktivitas biologis obat tergantung pada derajat absorpsinya.

          Overton (1901). Mengemukakan konsep bahwa kelarutan senyawa organik dalam lemak berhubungan dengan mudah atau tidaknya penembusan membran sel. Senyawa non polar bersifat mudah larut dalam lemak, mempunyai nilai koefisien partisi lemak/air besar sehingga mudah menembus membran sel secara difusi pasif..

A.     AKTIVITAS BIOLOGIS SENYAWA SERI HOMOLOG

      Pada beberapa seri homolog senyawa sukar terdisosiasi, yang perbedaan struktur hanya menyangkut perbedaaan jumlah dan panjang rantai atom C, intensitas aktivitas biologisnya tergantung pada jumlah atom C.

Contoh senyawa seri homolog:

      1.      n-Alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol, dan alkilkresol (antibakteri)

      2.      Ester asam para-amonibenzoat (anestesi setempat)

3.      Alkil 4,4-stilbenediol (hormon estrogen)

Makin panjang rantai samping atom C, makin bertambah bagian molekul yang bersifat non polar dan terjadi perubahan sifat fisik, seperti kenaikan titik didih, berkurangnya kelarutan dalam air, meningkatnya koefisien partisi lemak/air, tegangan permukaan dan kekentalan. Perubahan sifat fisik ini diikuti dengan peningkatan aktivitas biologis sampai tercapainya aktivitas maksimum. Bila panjang rantai atom C terus ditingkatkan akan terjadi penurunan aktivitas secara drastis. Hal ini disebabkan dengan makin bertambahnya jumlah atom C, makin berkurang kelarutan senyawa dalam air, yang berarti kelarutan dalam cairan luar sel juga berkurang, sedang kelarutan senyawa dalam cairan luar sel berhubungan dengan proses transpor obat ke tempat aksi atau reseptor. Oleh karena itu kelarutan dan koefisien partisi lemak/air merupakan sifat fisik penting senyawa seri homolog untuk menghasilkan aktivitas biologis.

1.       Seri homolog n-alkohol

Seri homolog n-alifatik primer, pada jumlah atom C₁-C₇ menunjukkan aktivitas antibakteri terhadap Bacillus typhosusyang semakin meningkat dan mencapai maksimum pada jumlah atom C=8 (oktanol). Hal ini disebabkan makin panjang rantai ataom C, makin bertambah bagian molekul yang bersifat non polar, koefisien partisi lemak/air meningkat, penembusan senyawa membran bakteri meningkat, sehingga aktivitas antibakterijuga meningkat, sampai tercapai aktivitas maksimum.

Pada jumlah atom C lebih besar 8, aktivitas menurun secara drastis. Hal ini disebabkan senyawa mempunyai kelarutan dalam air sangat kecil, yang berarti senyawa praktis tidak larut dalam cairan luar sel, sedang kelarutan senyawa dalam cairan luar sel berhubungan dengan proses transpor obat ke tempat aksi atau reseptor.

Terhadap Staphylococcus aureus aktivitas mencapai maksimum pada jumlah atom C=5 (amilalkohol).

Rantai alkohol yang bercabang, seperti alkohol sekunder dan tersier,mempunyai kelarutan dalam air lebih besar, nilai koefisien partisi lemak/air lebih rendah dibandingkan alkohol primer sehingga aktivitas antibakterinya lebih kecil.

2.       Seri homolog 4-n-alkilresorsinol

Aktivitas antibakteri seri homolog 4-n-alkilresorsino  terhadap Bacillus typhosus mencapai maksimum pada jumlah atom C=6, yaitu 4-n-heksilresorsinol (pada Gambar), sedang terhadap Staphylococcus aureus aktivitas mencapai maksimum jumlah atom C=9,(4-n-nonil-resorsinol). Hal tersebut menunjukkan bahwa ada perbedaan sensitivitas dari senyawa seri homolog terhadap kuman yang berbeda. 

3.      Seri homolog ester asam para-hidroksibenzoat

Hubungan perubahan struktur seri homolog ester asam para-hidroksibenzoat (PHB),dengan nilai  koefisein partisi lamak/air dan aktivitas antibakteri terhadap Staphylococcus aureus dapat dilihat pada tabel.

Ester PBH	Koefisien Partisi	Koefisien Fenol terhadap Staphylococcus aureus
Metil Etil n-Propil Isopropil Alil n-Butil Benzil	1,2 3,4 13 7,3 7,6 17 119	2,6 7,1 15 13 12 37 83

Dari tabel terlihat bahwa turunan Isopropil dan alil mempunyai koefisein fenol yang lebih rendah dibandingkan turunan n-propil, karena adanya percabangan dan ikatan rangkap akan menurunkan nilai koefisien partisi lemak/air, penembusan membran bakteri menjadi menurun, sehingga aktivitas antibakterinya juga menurun. Juga terlihat bahwa makin besar nilai koefisien partisi lemak/air, makin meningkat aktivitas antibakteri senyawa, dan belum mencapai keadaan optimum.

B.     HUBUNGAN KOEFISIEN PARTISI DENGAN EFEK ANESTESI SISTEMIK

      Koefisien partisi pertama kali dihubungkan dengan aktivitas biologis, yaitu efek hipnotik dan anestesi, obat-obat penekan sistem saraf pusatoleh Overton dan Mayer (1899).

Mereka memberikan tiga postulat yang berhubungan dengan efek anestesi suatu senyawa, yang dikenal dengan teori lemak, sebaga berikut:

a.       Senyawa kimia yang tidak reaktif dan mudah larut dalam lemak, seperti eter,hidrokarbon dan hidrokarbon terhalogenasi, dapat memberikan efek narkosis pada jaringan hidup sesuai dengan kemampuannya untuk terdistribusi ke dalam jaringan sel.

b.      Efek terlihat jelas terutama pada sel-sel yang banyak mengandung lemak, seperti saraf pusat

c.       Efisiensi anestesi atau hipnotik tergantung pada koefisien partisi lemak/air atau distribusi senyawa dalam fasa lemak dan fasa air jaringan.

Dari pstulat di atas disimpulkan bahwa ada hubungan antara aktivitas anestesi dengan koefisien partisi lemak/air. Teori lamak hanya mengemukakan afinitas suatu senyawa terhadap tempat aksi auat reseptor saja, dan tidak menunjukkan bagaimana mekanisme kerja biologisnya dan juga tidak dapat menjelaskan mengapa suatu senyawa yang mempunyai koefisien partisi lemak/air tinggi tidak selalu dapat menimbulkan efek anestesi.

Teori anestesi diatas kemungkinan dilengkapi dengan teori-teori anestesi sistemik lain, yang berdasarkan sifat fisik yang lain yaitu ukuran molekul (teori Wulf-Featherstone)  dan pembentukan mikrokristal hidrat (teori Pauling).

C.     PRINSIP FERGUSON

     Banyak senyawa kimia dengan struktur berbeda tetapi mempunyai sifat fisik yang sama, sepert eter,kloroform dan nitrogen oksida, dapat menimbulkan efek narkosis atau anestesi sistemik. Hal ini menunjukkan bahwa sifat fisik lebih berperan dibandingkan sifat kimia.

Dari percobaan diketahui bahwa efek anestesi cepat terjadi dan dipertahankan pada tingkat yang sama asalkan ada cadangan obat dalam cairan tubuh. Bila cadangan itu habis maka efek anestesi segara berakhir. Hal tersebut menunjukkan bahwa ada keseimbangan kadar obat pada fasa eksternal atau cairan luar sel dan biofasa, yaitu fasa pada tempat aksi obat dalam organisme.

Pada banyak senyawa seri homolog aktivitas akan meningkat sesuai dengan kenaikan jumlah atom C.

    Fuhner (1904), mendapatkan bahwa untuk mencapai aktivitas sama, anggota seri homolog yang lebh tinggi memerlukan kadar lebih rendah, sesuai parsamaan deret ukur sebagai berikut:

1/3¹,1/3²,1/3³,1/3⁴,......1/3ⁿ

Hal tersebut terjadi pada seri homolog obatpenekan sistem saraf pusat, seperti turunan alkohol,keton, amin, ester, uretan dan hidrokarbon.

Perubahan sifat fisik tertentu dari suatu seri homolog , seperti tekanan uap, kelarutan dalam air, tegangan permukaan dan distribusi dalam pelarut yang saling tidak campur, kadang-kadang juga sesuai dengan deret ukur.

Nilai ligaritma sifat-sifat fisik non-alkohol primer bila dihubungkan dengan jumlah atom C ternyata memberikan hubungan yang linier.

    Menurut Ferguson, kadar molar toksik sangat ditentukan oleh keseimbangn distribusi pada fasa-fasa yang heterogen, yaitu fasa eksternal, yang kadar senyawanya dapat diukur dan biofasa. Farguson menyatakan bahwa sebenarnya tidak perlu menentukan kadar obat biofasa atau reseptor karena pada keseimbangan kecenderungan obat untuk meninggalkan biofasa dan fasa eksternal adalah sama, walaupun kadar obat dalam masing-masing fasa mungkin berbeda. Kecenderungan obat untuk meninggalkan fasa disebut aktivitas termodinamik.

Untuk menjelaskan kecenderungan obat dalam meninggalkan biofasa dan fasa eksternal, derajat kejenuhan masing-masing fasa merupakan pendekatan yang cukup beralasan.

Aktivitas termodinamik (a) dari obat yang berupa gas atau uap dapat dihitung melalui persamaan sebagai berikut:

a=P_t/P_s

P_t : tekanan persial senyawa dalam larutan, yang diperlukan untuk menimbulkan efek biologis

P_s : tekanan uap jenuh senyawa

Aktivitas termodinamik (a) dari obat yang berupa larutan dapat dihitung melalui persamaan sebagai berikut:

a= S_t/S₀

S_t : kadar molar senyawa yang diperlukan untuk menimbulkan efek biologis 

S₀ : kelarutan senyawa

Karena harga P_s dan S_o tetap maka dimungkinkan untuk menentukan dan mengamati perubahan P_t dan S_t. Bila senyawa mempunyai tekanan parsial tinggi atau kadar dalam fasa eksternal tinggi maka perbandingan P_t/P_s dan S_t/S₀ besar, biasanya berkisar antara 1-0,01, hal ini berarti senyawa didistribusikan ke seluruh organisme tanpa diikat secara tetap dalam sel dan keseimbangan terjadi pada fasa eksternal dan biofasa.

Demikian pula sebaliknya nila perbandingan P_t/P_s atau S_t/S₀ rendah, biasanya kurang dari 0,01, senyawa akan terikat pada reseptor tertentu dalam sel organisme dan keseimbangan anatara obat dan reseptor terjadi pada sel atau di dalamnya.

Contoh hubungan penghambat enzim suksinat dehidrogenase oleh beberapa senyawa dengan aktivitas termodinamik dapat dilihat pada tabel ini.

Senyawa	Kadar molar yang menyebabkan penghambat 50% masukan oksigen	Aktivitas termodinamik
1.      Etiluretan 2.      Feniluretan 3.      Propionitril 4.      Valeronitril 5.      vanilin	0,65 0,003 0,48 0,08 0,011	0,117 0,20 0,24 0,36 0,0002

Tabel : Penghambat enzim suksinat dehidrogenase dan aktivitas termodinamik

Pada tabel terlihat hubungan bahwa senyawa 1 sampai 4, menunjukkan aktivitas termodinamik yang lebih besar dari 0,01 dan aktivitas biologis dihasilkan oleh sifat kimia fisika dari senyawa dan struktur senyawa bersifat tidak spesifik.

Vanilin mempunyai nilai aktivitas termodinamik sangat rendah, lebih kecil dari 0,01 dan diduga aktivitas biologisnya dihasilkan oleh struktur kimia obat yang spesifik.

Berdasarkan model kerja farmakologisnya, secara umum obat dibagi menjadi dua golongan yaitu senyawa berstruktur tidak spesifik dan senyawa berstruktur spesifik.

1.      Senyawa Berstruktur Tidak Spesifik

Senyawa berstruktur tidak spesifik adalah senyawa dengan truktur kimia bervariasi, tidak berinteraksi dengan reseptor spesifik, dan aktivitas biologisnya tidak secara langsung dipengaruhi oleh struktur kimia tetapi lebih dipengaruhi oleh sifat-sifat kimia fisika, seperti derajat ionisasi, kelarutan, aktivitas termodinamik, tegangan permukaan dan redoks potensial. Terlihat bahwa efek biologis karena akumulasi obat pada daerah yang penting dari sel sehingga menyebabkan ketidakteraturan rantai proses metabolisme.

Senyawa berstruktur tidak spesifik menunjukkan aktivitas fisik denga karakteristik sebagai berikut:

a.       Efek biologis berhubungan langsung dengan aktivitas termodinamik, dan memerlukan dosis yang relatif besar.

b.      Walaupun perrbedaan struktur kimia besar, asal aktivitas termodinamik hampir sama akan memberikan efek yang sama.

c.       Ada keseimbangan kadar obat dalam biofasa dan fasa eksternal

d.      Bila terjadi keseimbangan, aktivitas termodinamik masing-masing fasa harus sama

e.       Pengukur aktivitas termodinamik pada fasa ekternal juga mencerminkan aktivitas termodinamik biofasa

f.       Senyawa dengan derajat kejenuhan yang sama, mempunyai aktivitas termodinamik sama sehingga derajat efek biologis sama pula. Oleh karena itu larutan jenuh dari senyawa dengan sruktur yang berbeda dapat memberikan efek biologis yang sama. 

2.      Senyawa Berstruktur Spesifik

Senyawa berstruktur spesifik adalah senyawa yang memberikan efeknya dengan mengikat reseptor atau aseptor yang spesifik.

Mekanisme kerjanya dapat melalui salah satu cara berikut ini:

a.       Bekerja pada enzim, yaitu dengan cara pengaktifan, penghambatan atau pengaktifan kembali enzim-enzim tubuh

b.      Antagonis, yaitu antagonis kimia, fungsional, farmakologis atau antagonis metabolik

c.       Menekan fungsi gen, yaitu dengan menghambat biosintesis asam nukleat atau sintesis protein

d.      Bekerja pada membran, yaitu dengan mengubah membran sel dan mempengaruhi sistem transpor membran sel.